Kutatásvezető neve
Prof. Dr. Nagy Péter
A sejtek túléléséhez és normális működésének megőrzéséhez a belső egyensúly fenntartására van szükség a reduktánsok és oxidánsok (redox) között. Ezt „redox homeosztázisnak” nevezzük. Oxidációs túlsúly esetén (oxidatív stressz) a sejtfunkciók és a sejtalkotók sérülhetnek, beleértve a DNS-t, fehérjéket és lipideket. Azonban a reduktánsok felhalmozódása (reduktív stressz) is károsíthatja a sejtfunkciókat. Mind az oxidatív, mind a reduktív stressz szempontjából meghatározó célmolekula a fehérjék vagy a celluláris metabolitok cisztein (Cys) aminosavján található kén atom (S).
Letöltések
A Cys származékok a legtöbb intracelluláris molekulában redukált „tiolt” (-SH) tartalmaznak. Általában az oxidatív stressz olyan diszulfidok képződését indukálja, ami gátolja a Cys-tiol tartalmú molekulák aktivitását. Ezzel szemben a reduktív stressz hatására megszűnnek azok a diszulfid kötések, amelyek fenntartják a fehérjék közötti kötéseket és a multiprotein struktúrákat. A DNS replikáció, a légzés, az anyagcsere és az immunrendszer gyulladásos reakciói intracelluláris oxidánsok termelődésével járnak, amelyek a citoszolban lévő tiolokat diszulfidokká oxidálják. Ezen állapot kiegyensúlyozásának érdekében, vagyis a homeosztázis fenntartása céljából a sejtek diszulfid redukáló erővel rendelkeznek. Eddigi ismereteink szerint csak két enzim képes a diszulfid redukciós utak vezérlésére: a tioredoxin-diszulfid-reduktáz-1 (TrxR1) és a glutation-diszulfid reduktáz (Gsr). Azonban Kutatócsoportunk nemrégiben kimutatta, hogy egerek májában a TrxR1 és a Gsr (“TR/GR-null”) együttes gátlása ellenére túlélnek ezek az állatok. Kutatásaink fókuszában a metabolikus útvonalak vizsgálata áll, amelynek keretében izotóppal jelölt aminosavakat használtunk fel egér modellállatokban.
Megállapítottuk, hogy ezekben az egerekben a megfelelő májfunkciók fenntartása érdekében a máj metabolizmusában jelentős változások történnek. Azonban ennek a mechanizmusnak a pontos molekuláris részletei még nem ismertek. Hogy jobban megismerjük ezeket az útvonalakat, a jelenleg folyamatban lévő kísérletekben vad típusú és TR/GR-null egerek májmintáiban a kutatócsoportunkban kidolgozott biokémiai vizsgálatokkal határozzuk meg az egyes útvonalak enzimkinetikai paramétereit.
Az általunk létrehozott génmódosított állatokon végzett vizsgálataink olyan váratlan, újonnan azonosított mechanizmusok felfedezéséhez és azok működésének megértéséhez vezetnek, amelyek által megérthetjük, miként képesek a sejtek túlélni a szervezet számára megterhelést jelentő oxidatív stresszt. Felfedezéseink új lehetőségeket adhatnak arra is, hogy befolyásoljuk ezeket az útvonalakat, amely hasznos lehet például olyan páciensek esetén, akiknek májsejtjeit védeni kell a méreganyagoktól, gyulladásoktól vagy éppen transzplantáció során bekövetkező károsodásoktól. Daganatos betegeknél, ezzel szemben, ezen útvonalak blokkolása jelenthet előnyt, azáltal, hogy a daganatos sejtek fogékonyabbá tehetők a terápiás kezelésre.
