Kutatócsoportunk ritka bőrgyógyászati kórképekben – genodermatózisok – és neurogenetikai kórképekben folytat genetikai és funkcionális vizsgálatatokat. A ritka betegségek kutatásának egyik legfontosabb és legnagyobb kihívást jelentő aspektusa annak feltárása, hogy az ugyanazon kóroki gént érintő különböző genetikai variánsok hogyan vezetnek eltérő fenotípusú, súlyosságú betegség kialakulásához.
A genodermatózisok kutatása terén az autoszomális domináns öröklésmenetet mutató, bőrfüggelékek kialakulásával járó cylindromatózis (CYLD) kután szindróma (CCS) áll a középpontban. A kórkép kialakulásáért a CYLD gén mutációi a felelősek, melyek közül három korai stop kodont okozó mutáció hatásait vizsgáltuk in vitro kísérleti rendszerben. Eredményeink szerint a három, eltérő mértékben csonkolt CYLD fehérje stabilitása és fehérjeszerkezete is jelentősen különbözik és másképpen befolyásolja az NF-kB jelátvivő utat, ami arra enged következtetni, hogy a három mutáció nem azonos módon fejti ki hatását a sejtekben zajló jelátviteli folyamatokra, végső soron pedig a betegség kialakulására.
Célunk annak vizsgálata, hogy a CYLD fehérje különböző csonkolt patogén variánsai milyen jelátviteli útvonalakon keresztül fejtik ki hatásukat a betegség kialakulására és a tünetek súlyosságára.
A genodermatózisok kutatásának kiterjesztése
A genodermatózisok kutatásának kiterjesztése során elkezdtük a hiányzó örökletességű albinizmus genetikai hátterének tanulmányozását. Ismert, hogy a betegség genetikai háttere csak az esetek kb. 70 %-ban felderített, a betegek egynegyedében azonban ismeretlen. Vizsgálataink során egy új mutációt azonosítottunk a két pórusú csatorna 2 (TPCN2) génen, amely az albinizmus egy ismert gyakori variánsával együtt hozzájárulhat az albinizmus kialakulásához. Eredményeink felvetik annak lehetőségét, hogy a digenikus genetikai háttér részben magyarázatul szolgálhat a magas hiányzó örökletességre albinizmusban.
A Gorling–Goltz-szindróma egy olyan daganatos kórkép, amelyet bőrdaganatok, valamint csontváz, szemészeti,és neurológiai rendellenességek jellemeznek. A vizsgálatainkba bevont 11 érintett magyar család tagjain a teljes exome szekvenálás (WES) és a multiplex ligálástól függő próbaamplifikáció (MLPA) két új patogén PTCH1 gén variánst azonosított.
A neurogenetikai kórképek genetikai hátterének kutatását a Neurológiai Klinika munkatársaival szoros együttműködésben végezzük. Egy ritka neurogenetikai betegségben, – késői manifesztációjú ataxia – azonosítottunk egy új génvariánst, amely a világirodalomban leírt negyedik mutáció ezen a génen. A dystonia genomikai feltérképezéséhez kiválasztásra került egy 115 fős magyar betegpopuláció, amelyben 185 különböző variánst mutattunk ki 24 génben. Az egyes variánsok patogenitásának megítélésére családszűrést és kiterjedt klinikai vizsgálatokat végzünk.
Az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) a motoros neuronok progresszív elvesztésével járó halálos kimenetelű neurodegeneratív kórkép. Az ALS-t korábban fájdalommentes betegségnek tekintették, de a kutatások egyre összetettebb fájdalomérzékelést írnak le. Vizsgálatunk elsőként tárta fel, hogy a CACNA1D fehérjét kódoló gén patogén variánsai és az SCN1A gén szerepet játszhatnak az ALS-patológiában és a fájdalomérzet elvesztésében.
Neurogenetikai vizsgálatainkat kiterjesztettük a nem szindrómás halláskárosodás (NSHL) örökletes tényezőinek azonosítására. Munkánk fő célja, hogy egy átfogó vizsgálat alapján hatékony genetikai szűrési algoritmust állítsunk fel magyar populációra. 139 NSHL beteg bevonásával egy lépésenkénti genetikai megközelítést dolgoztunk ki, amely alkalmazásával eddig 92 beteg esetében volt lehetséges a genetikai diagnózis felállítása.
