Research Grant Hungary 2024 – Diagnosztikai és terápiás képalkotó eljárások a központi-, a perifériás és az egész testet érintő neuritiszben

NKFIH azonosító szám: 151414

 A projekt rövid összefoglalója

A projekt célja annak feltárása, hogy a növekvő életkorral együtt erősödő gyulladásos folyamatok miként befolyásolják az idegrendszer és az izmok működését, illetve hogyan hat az idegrendszeri gyulladás (neuroinflammáció) az izomműködésre. A kutatás új képalkotó és molekuláris módszerek fejlesztésével járul hozzá a neuroinflammáció és az életkorral összefüggő izomgyengeség jobb megértéséhez, az időskori demenciához is társuló izomgyengeség elleni védekező módszerek kidolgozásához.

A kutatás egyik fő iránya új radioaktív jelzőanyagok, úgynevezett radiotracerek fejlesztése és alkalmazása, amelyek segítségével a szervezetben zajló molekuláris folyamatok képalkotó módszerekkel követhetők. A korszerű PET/MRI és SPECT/MRI vizsgálatok lehetővé teszik, hogy ne csak az agy, hanem a teljes test, a perifériás idegrendszer és az izmok változásait is vizsgáljuk.

A képalkotó vizsgálatokat állatkísérletes modellekben végzett molekuláris és funkcionális elemzésekkel egészítjük ki. A mozgás automatizált elemzésével, fejlett izomvizsgálatokkal és modern adatelemzési módszerekkel keressük a kapcsolatot a gyulladásos folyamatok, a képalkotással kimutatható idegrendszeri eltérések és az izomműködés között.

A projekt eredményei fokozatosan klinikai alkalmazás felé is továbbvezetnek. Hosszú távú célunk olyan új vizsgálati lehetőségek megalapozása, amelyek hozzájárulhatnak az életkorral összefüggő neuroinflammáció és izomgyengeség korábbi felismeréséhez, pontosabb jellemzéséhez és jobb megértéséhez. Ezekkel a módszerekkel a megelőző vagy gyógyító beavatkozásokat hitelesen tudjuk tesztelni is.

A kutatás fő területei

A projekt három szorosan összekapcsolódó tudományos munkacsomagra épül:

WP1 – Radiokémia és radiofarmakon-fejlesztés – Új PET-radiotracerek és más radioaktívan jelölt vegyületek előállítását, vizsgálatát és optimalizálását végezzük. A munkacsomag része a mikrobiom-agy kölcsönhatásban fontos ún. extracelluláris és mikrobiális vezikulák radioaktív jelölésének fejlesztése is.

WP2 – Transzlációs idegtudományi kutatások – Egészséges és különböző neuroinflammációs állatmodellekben vizsgáljuk a kifejlesztett radiotracerek működését és a gyulladásos folyamatok idegrendszerre, illetve izmokra gyakorolt hatását. A kutatás eredményeire építve fokozatosan klinikai vizsgálatokra is sor kerülhet.

WP3 – Képalkotás, radiomika és farmakokinetika – A PET/MRI és SPECT/MRI vizsgálatok során nyert nagymennyiségű képalkotási adatot korszerű radiomikai és farmakokinetikai módszerekkel elemezzük. Az eredményeket a mozgás automatizált vizsgálatával és az izomfunkció ex vivo mérési eredményeivel is összevetjük.

Várható eredmények és hatás

A projekt új ismeretekkel járul hozzá a központi, perifériás és teljes testet érintő neuroinflammáció, valamint az életkorral összefüggő izomgyengeség megértéséhez. A kutatás eredményeként várhatóan mintegy 40 tudományos publikáció és 4 szabadalmi oltalmi kérelem születik.

Kiemelt eredmény lesz új molekuláris képalkotási módszerek és radiotracerek fejlesztése, valamint a transzlációs klinikai neuroPET-vizsgálatok és a hozzájuk szorosan kapcsolódó kinetikai modellezés hazai megalapozása. A létrejövő technológiák nemcsak a neurodegeneratív betegségek, hanem az immunrendszer működésének és egyes onkológiai folyamatoknak a vizsgálatában is alkalmazhatók lehetnek.

A projekt hosszabb távú célja, hogy a tünetek megjelenése előtt lehetővé tegye az életkorral összefüggő kóros folyamatok pontosabb felismerését, és ezáltal hozzájáruljon a személyre szabottabb megelőzéshez és kezeléshez. A klinikai kutatások az izomfunkció javítását célzó beavatkozások vizsgálatára is kiterjednek.

A projekt jelentősen erősítheti Magyarország és a HUN-REN pozícióját az idegtudomány, a molekuláris képalkotás és a radiofarmakon-fejlesztés területén. Az új technológiák és szellemi tulajdonok további kutatási, innovációs és ipari együttműködések alapjául szolgálhatnak, beleértve az onkológiai alkalmazásokat és a gyógyszeripari hasznosítást is.

Hatás és tudományos disszemináció

A projekt eredményei három, egymást erősítő tudományterület fejlődéséhez járulnak hozzá: a radiokémiához és nukleáris medicinához, a molekuláris képalkotáshoz, valamint a transzlációs idegtudományhoz. Az új radiotracerek és képalkotási technológiák révén a kutatás erősítheti Magyarország nemzetközi pozícióját a modern molekuláris képalkotás és radiofarmakon-fejlesztés területén.

A projekt újdonsága a központi idegrendszer, a neuroinflammáció és a perifériás szövetek – különösen a vázizomzat – együttes, multimodális vizsgálata. A korszerű radiomikai és számítógépes képelemzési módszerek alkalmazása új lehetőségeket teremthet a komplex, térbeli és időbeli biológiai folyamatok vizsgálatára.

Az eredményeket nemzetközi konferenciákon, többek között az European Association of Nuclear Medicine és az European Molecular Imaging Meeting rendezvényein mutatjuk be. A projekt során évente legalább tíz Q1 szintű tudományos közlés céljából, összesen legalább 50 új kézirat benyújtását tervezzük, vezető nemzetközi folyóiratokban. A kutatási eredmények hasznosítását négy szabadalmi bejelentés is támogatja.

A projekt eredményei nemcsak a tudományos közösség számára lehetnek jelentősek: az új képalkotási és diagnosztikai technológiák hosszabb távon klinikai, gyógyszeripari és innovációs alkalmazások alapjául is szolgálhatnak.

A CSAPAT

Vezető kutató (PI)

Christer Halldin – a Karolinska Intézet PET (Positron Emission Tomograhy) centrumának vezetője, nemzetközi szaktekintély a központi idegrendszeri PET radioligand szerves molekulák fejlesztése és azok transzlációs képalkotásban való alkalmazása területén az állatkísérletektől a klinikai alkalmazásig. Kutatásai a klinikai alkalmazások mellett új biomarkerek, reagensek fejlesztésére is irányulnak, amelyek spin-off cég alapítása útján forgalmazhatóak lehetnek.

Christer Halldin kutatásaival az elmúlt 20 évben magyarországi együttműködések keretében jelentős eredményeket ért el, amelyekkel nemcsak a hazai tudományt erősítette, hanem a kutatás-fejlesztés eredményeként ipari innovációs bevételeket is eredményezett. A magyar kapcsolatok közül a Richter Gedeon Zrt.-vel történt együttműködés a legjelentősebb, amelynek eredményeképpen a vinpocetin hatóanyag (CAVINTON) újraindikációjához, valamint a VRAYLAR (cariprazine) gyógyszer fejlesztéshez járult hozzá. Emellett fontos kiemelni a magyar Mediso Kft. által gyártott és világszerte sikerrel forgalmazott MultiScan LFER és nanoScan PET/CT képalkotó berendezéseinek fejlesztéséhez történt hozzájárulását is, amelyekkel a molekuláris képalkotás területén a precíz molekuláris információk és a pontos anatómiai részletek együttesen vizsgálhatók. Több nemzetközi szakmai és tudományos társaság életmű-díjának nyertese, az Academia Europaea tagja.

 

Társvezető Kutató (Co-PI)

Máthé Domokos – Állatorvos-doktor végzettségét követően PhD fokozatot szerzett radiogyógyszerek fejlesztése területén (2010). Kutatási területei közé tartozik a BSL-3/4 fertőzések képalkotása, immuno-onkológiai kutatások, neuroinflammáció és a bél-máj-agy tengely vizsgálatai. Szakterületei: radiológia, neurológia, klinikai vizsgálatok, rákkutatás, sejtbiológia és kronobiológia. Készségei és szakértelmei közé tartozik a nukleáris medicina, radionuklid terápia, PET és SPECT képalkotás, molekuláris képalkotás, radiofarmácia és számítógépes tomográfia. Több nemzetközi tudományos társaság tagja, több, mint 200 közlemény és 3 szabadalmi bejelentés fűződik a nevéhez.

Kutatók

Dr. Varga Zoltán – Fizikus PhD, a HUN-REN Természettudományi Kutatócsoport nanokémiai kutatócsoportjának vezetője, fizikai kémikus, radiokémikus, az extracelluláris vezikulák mérésének Európa-szerte ismert szaktekintélye.

Dr. Forgách László – Gyógyszerészként diplomázott a Semmelweis Egyetemen 2019-ben, doktori fokozatát 2023-ban szerezte meg, gyógyszerésztudományok területén. Szakterületei közé tartozik a nanogyógyszerészet, anyagtudományi vizsgáló módszerek, in vitro- és in vivo molekuláris képalkotás.Több oktatási területen is aktív a Semmelweis Egyetemen, magyar, angol és német nyelven. Tagja a Magyar Biofizikai Társaságnak. 

Stelczerné Kovács Noémi – orvosi fizikus, adatelemző

Ralf Bergmann – Vendégprofesszor, a Semmelweis Egyetem díszdoktora, biokémikus PhD, korábban a Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf Radiofarmakológiai Kémia Intézetének vezetője. Több, mint negyven év kísérleti képalkotási és radiokémiai tapasztalattal és több, mint 300 megjelent közleményével erősíti a preklinikai képalkotó munkát a gyakorlati megvalósulásban.

Dr. Szigeti Krisztián – Az Eötvös Loránd Tudományegyetemen szerzett fizikusi és fizikatanári diplomát, majd a Semmelweis Egyetemen gyógyszerésztudományok területén szerzett PhD-fokozatot.
Szakterületei közé tartozik az orvosi diagnosztikai műszerek fejlesztése, a kvantitatív in vivo molekuláris képalkotás, valamint a kinetikus képalkotás. Gábor Dénes-díjas, a Gábor Dénes díjazottak Közhasznú Egyesülete (GDKE) elnöke.

Dr. Kovács Tibor – Radiokémikus, a Veszprémi Egyetem radiokémiai és radioökológiai tanszékének volt vezetője. A radio-dozimetria, környezeti sugárzások és radioaktív fémionok kelátor-molekuláinak nemzetközi szaktekintélye, a Nature Scientific Reports szakterületi főszerkesztője.

PhD hallgatók

Nacsa Milán
Vizbel Ákos
Kubovje Anikó
Hajdrik Polett Petra

 

 

Szakirodalmi hivatkozások

  1. Kwon HS, Koh SH. Neuroinflammation in neurodegenerative disorders: the roles of microglia and astrocytes. Transl Neurodegener. 2020 Nov 26;9(1):42
  2. Luo F, Huang C. New Insight into Neuropathic Pain: The Relationship between α7nAChR, Ferroptosis, and Neuroinflammation. Int J Mol Sci. 2024 Jun 18;25(12):6716.
  3. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q, Dheen ST. Microglia-mediated neuroinflammation in neurodegenerative diseases. Semin Cell Dev Biol. 2019 Oct;94:112-120.
  4. Biswas K. Microglia mediated neuroinflammation in neurodegenerative diseases: A review on the cell signaling pathways involved in microglial activation. J Neuroimmunol. 2023 Oct 15;383:578180.
  5. Huang AW, Liu K, Liu EA, Coutinho K, McGraw M, Patterson DC, Banks MT, Nobles AC, Nguyen N, Merrihew GE, Wang L, Baeuerle E, Fernandez E, Musi N, MacCoss MJ, Miranda HC, La Spada AR, Cortes CJ. Skeletal muscle TFEB signaling promotes DEPARTMENT FOR RESEARCHER EXCELLENCE central nervous system function and reduces neuroinflammation during aging and neurodegenerative disease. Cell Rep. 2023 Nov 28;42(11):113436.
  6. John F, Muzik O, Mittal S, Juhász C. Fluorine-18-Labeled PET Radiotracers for Imaging Tryptophan Uptake and Metabolism: a Systematic Review. Mol Imaging Biol. 2020 Aug;22(4):805-819.
  7. Pietrangelo T, Cagnin S, Bondi D, Santangelo C, Marramiero L, Purcaro C, Bonadio RS, Di Filippo ES, Mancinelli R, Fulle S, Verratti V, Cheng X. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome from current evidence to new diagnostic perspectives through skeletal muscle and metabolic disturbances. Acta Physiol (Oxf). 2024 Apr;240(4):e14122.
  8. Barnes PR, Taylor DJ, Kemp GJ, Radda GK. Skeletal muscle bioenergetics in the chronic fatigue syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993 Jun;56(6):679-83.
  9. Ticinesi A, Tana C, Nouvenne A. The intestinal microbiome and its relevance for functionality in older persons. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019 Jan;22(1):4-12. 10. Ibrahim I, Syamala S, Ayariga JA, Xu J, Robertson BK, Meenakshisundaram S, Ajayi OS. Modulatory Effect of Gut Microbiota on the Gut-Brain, Gut-Bone Axes, and the Impact of Cannabinoids. Metabolites. 2022 Dec

10;12(12):1247. 11. Braniste, V., M. Al-Asmakh, C. Kowal, F. Anuar, A. Abbaspour, M. Toth, A. Korecka, N. Bakocevic, L. Guan Ng, P. Kundu, B. Gulyas, C. Halldin, K. Hultenby, H. Nilsson, H. Herbert, V. BT, B. Diamond and S. Pettersson (2014). The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 6(263): 263ra158.

  1. Varga Z, Szigyártó IC, Gyurkó I, Dóczi R, Horváth I, Máthé D, Szigeti K. Radiolabeling and Quantitative In Vivo SPECT/CT Imaging Study of Liposomes Using the Novel Iminothiolane-99mTc-Tricarbonyl Complex. Contrast Media Mol Imaging. 2017 May 31;2017:4693417.
  2. Tian Q, Bilgel M, Walker KA, Moghekar AR, Fishbein KW, Spencer RG, Resnick SM, Ferrucci L. Skeletal muscle mitochondrial function predicts cognitive impairment and is associated with biomarkers of Alzheimer’s disease and neurodegeneration. Alzheimers Dement. 2023 Oct;19(10):4436-4445. 14. Kerstens VS, Fazio P, Sundgren M, Matheson GJ, Franzén E, Halldin C, Cervenka S, Svenningsson P, Varrone A. Reliability of dopamine transporter PET measurements with [18F]FE-PE2I in patients with Parkinson’s disease. EJNMMI Res. 2020 Aug

14;10(1):95. 15. Császár E, Lénárt N, Cserép C, Környei Z, Fekete R, Pósfai B, Balázsfi D, Hangya B, Schwarcz AD, Szabadits E, Szöllősi D, Szigeti K, Máthé D, West BL, Sviatkó K, Brás AR, Mariani JC, Kliewer A, Lenkei Z, Hricisák L, Benyó Z, Baranyi M, Sperlágh B, Menyhárt Á, Farkas E, Dénes Á. Microglia modulate blood flow, neurovascular coupling, and hypoperfusion via purinergic actions. J Exp Med. 2022 Mar 7;219(3):e20211071.

  1. Wu C, Yue X, Lang L, Kiesewetter DO, Li F, Zhu Z, Niu G, Chen X. Longitudinal PET imaging of muscular inflammation using 18F-DPA-714 and 18F-Alfatide II and differentiation with tumors. Theranostics. 2014 Feb 26;4(5):546-55.
  2. Avry F, Rousseau C, Kraeber-Bodéré F, Bourgeois M, Arlicot N. Potential of TSPO radioligands: Bridging brain tumor diagnostics to the peripheries. Biochimie. 2024 May 9:S0300-9084(24)00099-3.
  3. Zorova LD, Abramicheva PA, Andrianova NV, Babenko VA, Zorov SD, Pevzner IB, Popkov VA, Semenovich DS, Yakupova EI, Silachev DN, Plotnikov EY, Sukhikh GT, Zorov DB. Targeting Mitochondria for Cancer Treatment. Pharmaceutics. 2024 Mar 23;16(4):444.
  4. Malek N, Gladysz R, Stelmach N, Drag M. Targeting Microglial Immunoproteasome: A Novel Approach in Neuroinflammatory-Related Disorders. ACS Chem Neurosci. 2024 Jul 6. doi: 10.1021/acschemneuro.4c00099. Epub ahead of print.
  5. Bhardwaj S, Grewal AK, Singh S, Dhankar V, Jindal A. An insight into the concept of neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer’s disease: targeting molecular approach Nrf2, NF-κB, and CREB. Inflammopharmacology. 2024 Jun 29. doi: 10.1007/s10787-024-01502-2. Epub ahead of print.
  6. Vieira CP, Lelis CA, Ochioni AC, Rosário DKA, Rosario ILS, Vieira IRS, Carvalho APA, Janeiro JM, da Costa MP, Lima FRS, Mariante RM, Alves LA, Foguel D, Junior CAC. Estimating the therapeutic potential of NSAIDs and linoleic acid-isomers supplementation against neuroinflammation. Biomed Pharmacother. 2024 Jun 17;177:116884.
  7. Szöllősi D, Hajdrik P, Tordai H, Horváth I, Veres DS, Gillich B, Shailaja KD, Smeller L, Bergmann R, Bachmann M, Mihály J, Gaál A, Jezsó B, Barátki B, Kövesdi D, Bősze S, Szabó I, Felföldi T, Oszwald E, Padmanabhan P, Gulyás BZ, Hamdani N, Máthé D, Varga Z, Szigeti K. Molecular imaging of bacterial outer membrane vesicles based on bacterial surface display. Sci Rep. 2023 Oct 31;13(1):18752.
  8. Wolf SA, Boddeke HW, Kettenmann H. Microglia in Physiology and Disease. Annu Rev Physiol. 2017;79:619-43
  9. Ransohoff RM. A polarizing question: do M1 and M2 microglia exist? Nat Neurosci. 2016;19(8):987-91.
  10. Banati RB, Middleton RJ, Chan R, Hatty CR, Kam WW, Quin C, et al. Positron emission tomography and functional characterization of a complete PBR/TSPO knockout. Nat Commun. 2014;5:5452.
  11. Guilarte TR, Rodichkin AN, McGlothan JL, Acanda De La Rocha AM, Azzam DJ. Imaging neuroinflammation with TSPO: A new perspective on the cellular sources and subcellular localization. Pharmacol Ther. 2022;234:108048.
  12. Nutma E, Fancy N, Weinert M, Tsartsalis S, Marzin MC, Muirhead RCJ, et al. Translocator protein is a marker of activated microglia in rodent models but not human neurodegenerative diseases. Nat Commun. 2023;14(1):5247.
  13. Harada N, Nishiyama S, Kanazawa M, Tsukada H. Development of novel PET probes, [18F]BCPP-EF, [18F]BCPP-BF, and [11C]BCPP-EM for mitochondrial complex 1 imaging in the living brain. J Labelled Comp Radiopharm. 2013 Sep;56(11):553-61.
  14. Tsukada H, Ohba H, Kanazawa M, Kakiuchi T, Harada N. Evaluation of 18F-BCPP-EF for mitochondrial complex 1 imaging in the brain of conscious monkeys using PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014 Apr;41(4):755-63.
  15. Kerstens VS, Fazio P, Sundgren M, Halldin C, Svenningsson P, Varrone A. [18F]FE-PE2I DAT correlates with Parkinson’s disease duration, stage, and rigidity/bradykinesia scores: a PET radioligand validation study. EJNMMI Res. 2023 Apr 5;13(1):29. doi: 10.1186/s13550-023-00974-7. Page 17 of 18 DEPARTMENT FOR RESEARCHER EXCELLENCE 31. Schou M, Steiger C, Varrone A, Guilloteau D, Halldin C. Synthesis, radiolabeling and preliminary in vivo evaluation of [18F]FE PE2I, a new probe for the dopamine transporter. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Aug 15;19(16):4843-5.
  16. Cook BE, Nag S, Arakawa R, Lin EY, Stratman N, Guckian K, Hering H, Lulla M, Choi J, Salinas C, Genung NE, Morén AF, Bolin M, Boscutti G, Plisson C, Martarello L, Halldin C, Kaliszczak MA. Development of a PET Tracer for OGA with Improved Kinetics in the Living Brain. J Nucl Med. 2023 Oct;64(10):1588-1593.
  17. Perani D, Iaccarino L, Lammertsma AA, Windhorst AD, Edison P, Boellaard R, Hansson O, Nordberg A, Jacobs AH; IMBI Project. A new perspective for advanced positron emission tomography-based molecular imaging in neurodegenerative proteinopathies. Alzheimers Dement. 2019 Aug;15(8):1081-1103.
  18. Calabria F, Leporace M, Cimini A, Ricci M, Travascio L, Bagnato A. Positron Emission Tomography Molecular Imaging of the Major Neurodegenerative Disorders: Overview and Pictorial Essay, from a Nuclear Medicine Center’s Perspective. J Integr Neurosci. 2023 Dec 13;22(6):172.
Scroll to Top